Η ΒΙΛΝΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗ ΑΣΦΑΛΗΣ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΣΔ ΙΙ ΚΑΙ ΜΕΤΡΙΑ Ή ΣΟΒΑΡΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας έως το 2025 ο αριθμός των ασθενών με ΣΔ ΙΙ θα έχει ανέλθει παγκοσμίως στα 380 εκατομμύρια. Παρόλη την πρόοδο που έχει σημειωθεί στον τομέα της φαρμακευτικής αγωγής για τον ΣΔ ΙΙ, πλήθος ασθενών με μέτρια ή σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια παραμένει αρρύθμιστο ή πλημμελώς ρυθμισμένο, λόγω της αντένδειξης χορήγησης συγκεκριμένων φαρμακευτικών σκευασμάτων. H μετφορμίνη, ορισμένες σουλφονυλουρίες καθώς και οι αναστολείς της α-γλυκοσιδάσης αντενδείκνυνται στους συγκεκριμένους ασθενείς. Ακόμη και η ινσουλινοθεραπεία δυσχεραίνεται, μιας και η ινσουλίνη απεκκρίνεται στο μεγαλύτερο ποσοστό της από τους νεφρούς.

Περίπου το 25% των ασθενών με ΣΔ κυρίως ηλικίας μεγαλύτερης των 65 ετών πάσχουν από νεφρική ανεπάρκεια και οι περισσότεροι εξ’ αυτών πάσχουν από μέτρια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, γεγονός που έως τώρα τους απέκλειε και από τη λήψη αναστολέων DPP-4.

Σε πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Diabetes, Obesity and Metabolism αναδεικνύεται η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της βιλνταγλιπτίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με ΣΔ ΙΙ και μέτρια ή σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια. Πρόκειται για διπλή τυφλή, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων στην οποία περιελήφθησαν 515 ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και στους οποίους προστέθηκαν 50mg βιλνταγλιπτίνης στην ήδη λαμβανόμενη αντιδιαβητική αγωγή. Η μελέτη αυτή είναι η μεγαλύτερη που έχει πραγματοποιηθεί τόσο σε διάρκεια όσο και σε αριθμό ασθενών προκειμένου να μελετηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια ενός αναστολέα DPP-4 σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια.

Στη μελέτη για τη βιλνταγλιπτίνη περιελήφθησαν 294 ασθενείς με ΣΔ ΙΙ και μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (GFR≥ 30 και < 50 ml/min/1.73m²) και 221 ασθενείς με ΣΔ ΙΙ και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (GFR< 30ml/min/1.73m²). Τα αποτελέσματα ανέδειξαν ότι παρόμοιο ποσοστό ασθενών με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια στην ομάδα που έλαβε βιλνταγλιπτίνη και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου παρουσίασε ανεπιθύμητες ενέργειες (68% έναντι 73%), σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (9% έναντι 9%), οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε αναπηρία (3% έναντι 5%) και θάνατο (1% έναντι 1%). Παρόμοια ποσοστά σημειώθηκαν και στην ομάδα ασθενών με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια που έλαβε βιλνταγλιπτίνη έναντι της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Ανεπιθύμητες ενέργειες (73% έναντι 74%), σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (19% έναντι 21%), οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε αναπηρία (9% έναντι 6%) και θάνατο (2% έναντι 4%).

Η αποτελεσματικότητα της βιλνταγλιπτίνης αναδεικνύεται από το γεγονός ότι η έκθεση σε αυτή αυξάνει περίπου διπλά σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, αντικατοπτρίζοντας μια αύξηση στο χρόνο ημίσειας ζωής του φαρμάκου. Σύμφωνα με αυτή τη διαπίστωση, σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια μια δόση 50mg βιλνταγλιπτίνης αναμένεται να οδηγήσει σε αναστολή των DPP-4 για 24 ώρες.

Η άποψη αυτή υποστηρίζεται από τη μείωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης στους ασθενείς της συγκεκριμένης μελέτης, η οποία είναι παρόμοια με τη μείωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης που διαπιστώθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία που λαμβάνουν βιλνταγλιπτίνη 50mg δις ημερησίως και είχαν παρόμοιες τιμές γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης προ της έναρξης αγωγής με το εν λόγω φάρμακο. Ειδικότερα, στη μελέτη παρατηρήθηκε ότι στους ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια η προσθήκη βιλνταγλιπτίνης στην υπάρχουσα φαρμακευτική αγωγή είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης περίπου 0.7% (baseline 7.9%) και στους ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια η μείωση ήταν περίπου 0.9% (baseline 7.7%). Η μείωση αυτή της  γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης ήταν στατιστικά και κλινικά εντυπωσιακή σχετιζόμενη με το εικονικό φάρμακο.

Όσον αφορά την υπογλυκαιμία, ένα ελαφρώς υψηλότερο ποσοστό υπογλυκαιμίας παρατηρήθηκε σε ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια που λάμβαναν βιλνταγλιπτίνη, ενώ στους ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια τα ποσοστά υπογλυκαιμίας ήταν παρόμοια για τις ομάδες της βιλνταγλιπτίνης και του εικονικού φαρμάκου. Επιπλέον, το ποσοστό βαριάς υπογλυκαιμίας που απαιτούσε ιατρική βοήθεια ήταν χαμηλό και παρόμοιο με το εικονικό φάρμακο τόσο στους ασθενείς με μέτρια όσο και σε αυτούς με βαριά νεφρική ανεπάρκεια. Τα ευρήματα της μελέτης επαληθεύουν παλαιότερες αναφορές ότι η βιλνταγλιπτίνη παρουσιάζει μικρό κίνδυνο υπογλυκαιμίας όταν συνδυάζεται με ινσουλίνη.

Όπως προκύπτει από τη μελέτη, η θεραπεία με βιλνταγλιπτίνη είναι αποτελεσματική και ασφαλής σε ασθενείς με ΣΔ ΙΙ και μέτρια ή σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια. Αυτό το συμπέρασμα οδήγησε την CHMP (European Medicines Agency’s Committee for Medicinal Products for Human Use) στη διατύπωση θετικής εισήγησης όσον αφορά τη χορήγηση βιλνταγλιπτίνης σε ασθενείς με ΣΔ ΙΙ και μέτρια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια στην Ευρώπη.

ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ ΣΤΗΝ ΤΡΙΤΗ ΗΛΙΚΙΑ

Η επαναξιολόγηση των συνεπειών της υπογλυκαιμίας οδήγησε στην αναθεώρηση των κατευθυντήριων οδηγιών της ADA το 2010 και 2011 στην οριοθέτηση της τιμής στόχου της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) στο 7%, δίνοντας ιδιαίτερη έμφαση στη σημασία απουσίας υπογλυκαιμιών. Η σημασία τονίζεται ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη στους οποίους οι συνέπειες της υπογλυκαιμίας ενδέχεται να είναι δυσμενείς ή και μη αναστρέψιμες.

Οι κύριες αιτίες της υπογλυκαιμίας είναι η δράση ορισμένων αντιδιαβητικών δισκίων (π.χ. σουλφονυλουριών) και ινσουλίνης, η ανεπαρκής λήψη τροφής, η αυξημένη σωματική δραστηριότητα, η καθυστέρηση γεύματος, η λήψη μεγάλης ποσότητας οινοπνεύματος, διάφοροι στρεσογόνοι παράγοντες καθώς και η αυξημένη θερμοκρασία περιβάλλοντος.

Τα κυριότερα και συχνότερα παρατηρούμενα συμπτώματα της υπογλυκαιμίας στους ενήλικους ασθενείς είναι η υπερβολική εφίδρωση, η ζάλη, ο τρόμος, η σύγχυση, η ωχρότητα του δέρματος, η κεφαλαλγία, το αίσθημα αιμωδίας στα χείλη, η πείνα, η δυσκολία αφύπνισης, η έλλειψη συγκέντρωσης και προσοχής, η διαταραχή της προσωπικότητας. Όπως προκύπτει από τα δεδομένα τόσο πειραματικών όσο και κλινικών μελετών, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους ασθενείς τα επαναλαμβανόμενα επεισόδια υπογλυκαιμίας σχετίζονται με αυξημένη συχνότητα άνοιας, κατάθλιψης και καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Ιδιαίτερα επικίνδυνη είναι η απώλεια των αισθήσεων που μπορεί να συνοδεύει μια περισσότερο σοβαρή υπογλυκαιμία και να οδηγήσει σε τραυματισμό του ασθενούς (π.χ. πτώση στο έδαφος μετά λιποθυμικό επεισόδιο) ή και υπογλυκαιμικό κώμα το οποίο μπορεί να είναι απειλητικό για τη ζωή του ασθενούς.

Για την αντιμετώπιση της υπογλυκαιμίας στους ασθενείς που διατηρούν τις αισθήσεις τους συστήνεται η λήψη από του στόματος ταμπλέτας γλυκόζης. Σε περίπτωση που δεν είναι διαθέσιμη, προτείνεται στον ασθενή να ακολουθήσει τον κανόνα του 15, δηλαδή ο ασθενής λαμβάνει 15 γραμμάρια γρήγορους υδατάνθρακες (π.χ. ½ ποτήρι χυμό) και μετρά το σάκχαρο σε 15 λεπτά. Σε περίπτωση που εξακολουθεί να είναι χαμηλό, ο ασθενής επαναλαμβάνει τη διαδικασία. Εναλλακτικά, προτείνεται στον ασθενή να λάβει διάλυμα που περιέχει δύο κουταλάκια του γλυκού ζάχαρη ή να λάβει μια ή δύο καραμέλες. Αν η υπογλυκαιμία εκδηλώνεται πριν από το γεύμα, προτείνεται στον ασθενή να διορθώσει σύμφωνα με τα παραπάνω και κατόπιν να λάβει το γεύμα του. Στην περίπτωση που ο ασθενής δεν έχει τις αισθήσεις του απαγορεύεται η λήψη από του στόματος υγρών ή τροφής και απαιτείται η άμεση χορήγηση γλυκαγόνης παρεντερικά και η επικοινωνία με τον θεράποντα ιατρό.

Σε περίπτωση επαναλαμβανόμενων επεισοδίων υπογλυκαιμίας απαιτείται η εντατική μέτρηση γλυκόζης πλάσματος νηστείας καθώς και μεταγευματικής και ακολούθως η τροποποίηση της φαρμακευτικής αγωγής (αλλαγή δόσης ή φαρμακευτικών σκευασμάτων). Αξιοσημείωτη είναι η ύπαρξη νέων αντιδιαβητικών αγωγών, οι οποίες είναι ασφαλέστερες ως προς τα επεισόδια υπογλυκαιμιών.